Năm 2004, một vệ tinh phát hiện một đợt bức xạ bí ẩn bên dưới Bouvetøya, một hòn đảo cách bờ biển Nam Cực khoảng 1.000 dặm (1.600 km). Nhà công nghiệp giàu có Charles Bishop Weyland (Lance Henriksen) phát hiện qua hình ảnh nhiệt rằng có một kim tự tháp được chôn 2.000 ft (610 m) bên dưới lớp băng. Anh ta cố gắng khám phá nó để nâng tầm công ty truyền thông đa quốc gia của mình là Weyland Industries bằng cách tập hợp một nhóm các chuyên gia để điều tra và nghiên cứu. Nhóm nghiên cứu bao gồm các nhà khảo cổ học, chuyên gia ngôn ngữ học, thợ khoan, lính đánh thuê và một hướng dẫn viên tên Alexa "Lex" Woods (Sanaa Lathan).

Trong khi đó một con tàu của Predator tiến đến quỹ đạo Trái đất và bắn một chùm năng lượng nhắm vào vị trí kim tự tháp. Khi nhóm nghiên cứu đến trạm săn cá voi bị bỏ hoang phía trên nguồn nhiệt, họ tìm thấy một đường hầm không tự nhiên chạy trực tiếp bên dưới lớp băng về phía kim tự tháp. Weyland khẳng định hình ảnh vệ tinh của đội cho thấy rằng lối đi không có ở đó 24 giờ trước. Nhóm thám hiểm xuống đường hầm để xác định vị trí kim tự tháp bí ẩn và bắt đầu khám phá nó, sớm tìm thấy bằng chứng về một nền văn minh cổ đại và một phòng hiến tế chứa đầy bộ xương người, tất cả các bộ xương dường như đều có lồng xương sườn bị vỡ.

Trong khi đó, ba Predator - Scar, Celtic và Chopper - đến và giết các thành viên còn lại trên bề mặt. Họ tìm đường xuống kim tự tháp và đến nơi khi nhóm vô tình kích hoạt cấu trúc kim tự tháp và bị mắc kẹt trong đó. Nữ hoàng Xenomorph thức dậy và bắt đầu đẻ trứng. Khi trứng nở, những sinh vật kí sinh tấn công những người đang mắc kẹt trong buồng tế lễ. Chúng chui ra từ ngực họ và nhanh chóng phát triển thành Xenomorph trưởng thành. Xung đột nổ ra giữa các Predator, Xenomorph và con người, dẫn đến nhiều cái chết. Celtic và Chopper bị giết bởi một Xenomorph, Weyland cùng Lex và nhà khảo cổ học người Ý Sebastian De Rosa (Raoul Bova) chạy trốn khỏi Scar. Scar giết một Xenomorph bằng shuriken trước khi lột mặt nạ và đánh dấu mình bằng máu của Alien.

Lex và Sebastian quyết định rằng Predator phải chiến thắng để các Xenomorph không trốn thoát lên bề mặt. Sebastian bị Xenomorph bắt giữ, chỉ còn lại Lex và Scar chiến đấu với các Xenomorph. Scar sử dụng các bộ phận của một Xenomorph đã chết để làm vũ khí cho Lex và cả hai hợp thành một liên minh. Nữ hoàng Xenomorph sử dụng máu axit của chính mình để giải thoát khỏi sự kìm hãm và cùng với các Xenomorph khác bắt đầu đuổi theo Lex và Scar. Ngay khi họ chuẩn bị trốn thoát, Scar tách ra và sử dụng một quả bom trong cổ tay của mình để phá hủy kim tự tháp, các Xenomorph còn lại và những quả trứng. Lex và Scar chạy tới bề mặt, tuy nhiên Nữ hoàng Xenomorph vẫn sống sót và tiếp tục đuổi theo họ. Họ đánh bại Nữ hoàng bằng cách móc dây xích của trạm săn cá voi vào bể nước và đẩy nó xuống một vách đá, kéo xuống đáy đại dương. Tuy nhiên, Scar đã bị cái đuôi của Nữ hoàng Xenomorph đâm và chết vì vết thương.

Một con tàu của Predator xuất hiện. Họ đưa đồng đội đã hi sinh lên tàu và một Predator thủ lĩnh tặng cho Lex ngọn giáo của họ như một món quà. Những Predator khác nhận ra kỹ năng của cô qua biểu tượng Scar đốt cháy trên má cô bằng máu của Xenomorph trước khi anh chết. Tàu vũ trụ bay đi. Lex cũng rời khỏi khu vực. Một lát sau, một Chestburster có hình dạng lai của Xenomorph và Predator chui ra từ ngực của Scar.